Μετά την κατάκτηση της Κωνσταντινούπολης από τους Οθωμανούς, η μετεγκατάσταση λογίων και καλλιτεχνών από την Πόλη στην Κρήτη, η οποία βρίσκεται από το 1211 υπό την κατοχή της Γαληνοτάτης Δημοκρατίας της Βενετίας, μπολιάζει την πνευματική ζωή της λατινοκρατούμενης επαρχίας με τη βυζαντινή παράδοση.
Στο Βασίλειο της Κρήτης γεννιέται ένα ιδιαίτερο κρητικοβενετικό διαπολιτισμικό και διαδογματικό ιδίωμα, το οποίο βρίσκει έκφραση σε όλες τις μορφές τέχνης, από την λογοτεχνία, το θέατρο και την ποίηση έως την αρχιτεκτονική. Σύμφωνα με τον Ντέιβιντ Χόλτον η Κρήτη γίνεται ο «κατεξοχήν χώρος όπου πραγματοποιήθηκε η συνάντηση της Δύσης με την ελληνική Ανατολή», η τοπική εκδοχή της δυτικής Αναγέννησης.
Τα λιμάνια της Κρήτης –κυρίως του Χάνδακα (Ηρακλείου) και της Κυδωνίας (Χανίων)- με τον καιρό εξελίσσονται σε μεγάλους συγκοινωνιακούς κόμβους μεταξύ Δύσης και Ανατολής, βοηθώντας έτσι στην ανάπτυξη μιας πλούσιας αστικής τάξης εμπόρων, ευγενών, φεουδαρχών και λογίων με πνευματικά και καλλιτεχνικά ενδιαφέροντα, ως το 1669, χρονολογία κατά την οποία ο Χάνδακας, τελευταίο προπύργιο αντίστασης, μετά από 20 χρόνια πολιορκίας, υποτάσσεται στους Οθωμανούς. Σε αυτό το γόνιμο κοινωνικοοικονομικό και πολιτισμικό πλαίσιο, αναπτύσσεται η Κρητική Σχολή, μία από τις βασικές Σχολές Αγιογραφίας.
Ο Άγγελος Ακοτάντος είναι ο πρώτος ζωγράφος που αποφασίζει να σπάσει την ανωνυμία του και να βάλει στα έργα του υπογραφή ενώ ο πιο καινοτόμος και ίσως ο σημαντικότερος μεταξύ των ζωγράφων της φορητής εικόνας της Κρητικής Σχολής, θεωρείται ο Μιχαήλ Δαμασκηνός που εργάστηκε για αρκετά χρόνια και στη Βενετία. Σημαντικές μορφές της Κρητικής Σχολής είναι ακόμη τον 15ο αιώνα ο Ανδρέας Ρίτζος, ο Ανδρέας Παβίας, ο Νικόλαος Τζαφούρης και τον 16ο αιώνα ο Γεώργιος Κλόντζας.
Με την πολιορκία της Κρήτης αρκετοί ζωγράφοι θα μετακινηθούν προς τη Βενετία και τα Ιόνια Νησιά, καθώς και σε άλλα κέντρα της ορθοδοξίας, όπως ο Εμμανουήλ Τζάνες Μπουνιαλής , ο Θεόδωρος Πουλάκης και ο Θεοφάνης Στρελίτζας-Μπαθάς που μεταβαίνει στα Μετέωρα και το Άγιο Όρος, ανανεώνοντας με τη σειρά τους την παράδοση της Αγιογραφίας στις τοπικές σχολές.
Στην Ορθόδοξη αγιογραφική παράδοση επικρατούν τα αντινατουραλιστικά και συμβολικά στοιχεία, η τυποποίηση των μορφών, η αφαίρεση, και τα λιτά εκφραστικά μέσα. Οι Κρήτες καλλιτέχνες μπολιάζουν την υστεροβυζαντινή παλαιολόγεια αγιογραφική παράδοση με τις επιρροές της ιταλικής τέχνης, τόσο στη θεματογραφία όσο και στην τεχνική. Πρωταρχική θέση στις προτιμήσεις του κοινού, λόγω της ευχρηστίας της και της μικρής σχετικά αγοραστικής της αξίας, κατέλαβε η φορητή εικόνα, η οποία ξεπερνά τη λατρευτική της αποστολή και καθίσταται έργο τέχνης, με συλλεκτική και οικονομική αξία.
Απευθυνόμενοι σε πελατεία με διαφορετικές αισθητικές προτιμήσεις και εκτελώντας παραγγελίες που δίνονται από εμπόρους του εξωτερικού, κυρίως της Βενετίας, από καθολικές μητροπόλεις της βενετοκρατούμενης Ελλάδας, αλλά και από ορθόδοξα μοναστήρια, του Σινά, της Πάτμου και άλλους, καθώς και από Έλληνες και Βενετούς ευγενείς, οι ζωγράφοι δημιουργούν εικόνες τόσο in forma greca, όσο και in forma a la latina, συχνά συγκεράζοντας στοιχεία και από τις δύο.
Σε αυτό το καλλιτεχνικό περιβάλλον διαμορφώνεται η πνευματική και καλλιτεχνική προσωπικότητα του νεαρού Δομίνικου Θεοτοκόπουλου (Ελ Γκρέκο). Το 1563, σε ηλικία είκοσι δύο ετών, ο Ελ Γκρέκο περιγράφεται σε ένα έγγραφο ως «μαέστρος», που σημαίνει ότι είναι ήδη εγγεγραμμένος δάσκαλος της τοπικής συντεχνίας, πιθανώς υπεύθυνος του εργαστηρίου του. Φεύγει για τη Βενετία λίγα χρόνια αργότερα, και δεν επιστρέφει ξανά στην Κρήτη.
Η Κρητική Σχολή Αγιογραφίας αποτέλεσε πρότυπο για τους ορθοδόξους ζωγράφους Έλληνες, Σλάβους και Άραβες, επηρεάζοντας την εξέλιξη της ζωγραφικής στην ορθόδοξη ανατολή, από τη Σερβία ως το Χαλέπι και από τη Σικελία μέχρι την Ρουμανία και τη Ρωσία.
